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L'hérédité

Publié par Fondation ARC pour la recherche sur le Cancer le 12/03/2010 - 01h00
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Afin de comprendre pourquoi certaines familles se montrent plus touchées par la maladie que d’autres, les médecins ont travaillé à l’identification des mécanismes de la prédisposition héréditaire.

Ces particularités familiales sont aujourd’hui mieux connues et des tests génétiques permettent de préciser les risques de cancers qui peuvent en découler. Lorsqu’il entame une telle démarche, le patient est informé et guidé par le corps médical.

À l'heure actuelle, on estime que 5 à 10% de l'ensemble des cancers surviennent dans le cadre d'une prédisposition héréditaire.


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La prédisposition génétique

Certaines altérations génétiques héréditaires (transmissibles à la génération suivante) favorisent le développement de tumeurs. Plusieurs situations où le risque est accru ont ainsi pu être identifiées.

Prédisposition génétique au cancer et hérédité

Les cancers sont des maladies dans lesquelles des anomalies génétiques sont systématiquement retrouvées au niveau de la tumeur. Ils résultent de la transformation progressive du patrimoine génétique d’une cellule normale : des altérations génétiques (ou mutations) s’y accumulent au fil du temps et finissent par rendre la cellule tumorale.

Les altérations génétiques peuvent avoir des causes diverses : l'âge, les radiations, les agents chimiques, l'alimentation, la fumée du tabac… Parfois, une mutation directement impliquée dans le développement des tumeurs est présente dans toutes les cellules d’une personne, dès sa naissance. On dit qu'elle est « héréditaire ». Dans cette situation, une étape du processus tumoral étant franchie d’entrée, le risque de cancer de cette personne est plus élevé que celui de la population générale. On parle alors de « prédisposition génétique » au cancer.

Une personne qui porte une mutation prédisposant au cancer dans toutes ses cellules a 50 % de risque de la transmettre à son enfant. Toutefois, même s’il hérite de la mutation, l’enfant ne développera pas obligatoirement un cancer : c'est le risque qui se transmet et non le cancer.

Cependant, dans les familles où une altération génétique prédisposant au cancer se transmet, le nombre de cancers déclarés est plus élevé que dans le reste de la population.

Prédisposition et pénétrance

Une personne présentant une prédisposition génétique ne développera pas obligatoirement un cancer. Tout dépend de la pénétrance de la mutation en cause, c’est-à-dire de la probabilité que cette mutation « s’exprime ». La pénétrance des mutations impliquées dans les rétinoblastomes ou la polypose colique familiale est très élevée : elle rend quasi-obligatoire la survenue d’un cancer si aucune mesure préventive n’est proposée au porteur de la mutation. Les mutations de gènes comme BRCA1, BRCA2, hMSH2 ou hMLH1, impliqués dans les cancers du sein, de l’ovaire ou du côlon ont une pénétrance moins importante, mais celle-ci reste élevée, de l'ordre de 50 à 70 %.

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Comment un gène muté favorise-t-il le développement de cancers ?

Les cellules de l’organisme « fonctionnent » grâce à leurs gènes (ADN). Chaque cellule comporte deux copies de chaque gène, l’un hérité de la mère, l’autre du père. Mais certains évènements (exposition au tabac, à l’alcool, au soleil…) peuvent altérer et rendre inopérants l’une et/ou l’autre de ces copies. Lorsque ces gènes ont un rôle dans le contrôle de la multiplication des cellules ou dans la réparation d’autres gènes, le risque de cancer apparaît.

Au total, on a identifié une cinquantaine de gènes dont des mutations peuvent induire un risque de cancer. Ils sont répartis en trois catégories :

  • Les anti-oncogènes : ce sont des gènes « suppresseurs de tumeurs » dont le rôle est de contrôler l’emballement de la division cellulaire. Lorsqu’ils sont altérés, ils perdent leur fonction et rendent la prolifération cellulaire anarchique (par exemple, le gène RB impliqué dans le rétinoblastome).
  • Les gènes de réparation : ce sont des gènes impliqués dans la réparation des autres gènes. Lorsqu’ils ne sont plus fonctionnels, les mutations qui surviennent ne peuvent plus être réparées. Si ces dernières touchent un gène d’une des deux autres catégories, le risque tumoral apparaît (par exemple, le gène BRCA1 impliqué dans les cancers du sein, les gènes MMR dans les cancers du côlon).
  • Les proto-oncogènes : il s’agit de gènes qui sont normalement impliqués dans la prolifération des cellules. Une fois mutés, ils deviennent hyperactifs et entraînent une multiplication incontrôlée des cellules, favorisant ainsi l’apparition d’une tumeur. Ils sont plus rarement en cause dans les prédispositions héréditaires aux cancers (par exemple, le gène RET dans les cancers de la thyroïde).

Les situations héréditaires à risque

Il existe trois grandes catégories de prédispositions génétiques :

1. Les formes familiales de cancers fréquents

Les cancers d’origine héréditaire sont majoritairement des cancers du sein, de l’ovaire, du côlon ou de la prostate. Une origine héréditaire est suspectée lorsqu’un même type de tumeur est retrouvé chez plusieurs membres proches de la famille (fratrie, ascendance et descendance directe, parents germains), souvent à un âge précoce (40-50 ans).

  • Cancer du sein et/ou de l’ovaire : 5 à 10 % de ces tumeurs seraient liées à une prédisposition génétique. BRCA1 et BRCA2 sont les deux gènes (des suppresseurs de tumeurs) le plus souvent impliqués. Lorsqu’ils sont mutés, le risque de cancer du sein est de 50 à 80 %, contre 10 % dans la population générale. Celui du cancer de l’ovaire est de 15 à 40 %, contre 1,4 % dans le reste de la population.
  • Cancer colorectal : environ 3 % des tumeurs du côlon et du rectum seraient liées à une prédisposition génétique. On parle de cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC) ou syndrome de Lynch. Dans la vaste majorité des cas, les gènes impliqués sont des gènes de la famille MMR (MSH2, MLH1, MSH6). Les personnes présentant une mutation de l’un ces gènes ont un risque de cancer colorectal de 40 à 70 % avant l’âge de 70 ans. Ces mutations augmentent également le risque des tumeurs de l’endomètre (prés de 30 %) et, dans une moindre proportion, celui d'autres cancers (estomac, intestin grêle, voies biliaires et urinaires, ovaires).
  • Cancer de la prostate : 10 % des cancers prostatiques surviennent dans un contexte fami­lial. Il existe pour cette prédisposition une grande hétérogénéité génétique, c'est-à-dire que les gènes responsables sont multiples et encore assez mal connus.
  • Mélanome : une prédisposition fami­liale est impliquée dans 10 % des cas de mélanome (cancer de la peau). Les gènes qui ont été identifiés sont les gènes P16 et CDK4.

 

2. Les formes familiales de cancers rares

Plusieurs cancers rares peuvent avoir une origine héréditaire.
Le rétinoblastome a été la première des tumeurs identifiée comme telle. Il s’agit d’un cancer de la rétine qui survient chez un enfant sur 20 000, avant l’âge de 5 ans. La maladie est due à la mutation du gène RB1. Cette maladie est généralement héréditaire, liée à la transmission d'une copie du gène défectueux.

D’autres anomalies génétiques exposent à un risque de tumeurs héréditaires rares : la mutation du gène WT-1 est responsable de cancers du rein (tumeur de Wilms), celle du gène P53 entraine diverses tumeurs (syndrome de Li-Fraumeni), celle des gènes Menine ou RET est associée à des néoplasies endocriniennes…

 

3. Les maladies héréditaires à risque d’évolution cancéreuse :

Dans ce groupe de prédisposition génétique, la maladie qui est transmise n’est pas tumorale. Elle correspond soit à un état précancéreux, soit à une mala­die qui peut dégénérer vers un cancer.

  • La polypose colique familiale est une maladie héréditaire (mutation du gène APC) responsable de la prolifération de polypes dans les intestins. Les polypes sont des excroissances sans gravité mais qui peuvent évoluer vers un cancer s’ils ne sont pas retirés par chirurgie endoscopique.
  • L'ataxie télangiectasie est une maladie héréditaire qui cause des troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements. Liée à une mutation du gène ATM, elle est aussi associée à un risque accru de cancers (leucémies, cancers du cerveau…).

D’autres maladies héréditaires évoluent aussi vers des pathologies tu­morales, comme la trisomie 21 (qui peut êtres associée à des leucémies), ou la maladie de Von Hippel-Lindau, qui touche l’œil et le cerveau et qui peut conduire secondairement à un cancer du rein.

Comment savoir ?

L’accumulation de plusieurs cancers dans une même famille n’est pas obligatoirement liée à une origine génétique.

Et même lorsqu’une mutation qui augmente le risque de cancer circule dans une famille, elle n’est pas systématiquement portée par tous les membres de cette famille.

Les consultations d’oncogénétique permettent aux personnes appartenant à une famille à risque de savoir si elles sont porteuses d’une prédisposition génétique avérée.

Publié par Fondation ARC pour la recherche sur le Cancer le 12/03/2010 - 01h00
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